Роль уполномоченных лиц в обеспечении качества лекарственных средств

Термин «Уполномоченное лицо», его функции и обязанности в сфере про­изводства и обращения лекарственных средств (ЛС) введены Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производ­ства и контроля качества лекарственных средств». Впервые в истории фарма­цевтического производства в России определено должностное лицо, несущее персональную ответственность за принятие окончательного решения о выпу­ске на фармацевтический рынок серии лекарственного продукта, что явилось значительным шагом на пути гармонизации законодательной базы России и Государств — членов ЕС в сфере обращения ЛС. В то же время указанным стандартом не определены конкретные повседневные обязанности Уполномо­ченного лица, что существенно затрудняет понимание того, на чем же кон­кретно должна базироваться его «персональная ответственность».

Мы полагаем, что основная информация, на которой должно базироваться принятие Уполномоченным лицом обоснованного решения о выпуске серии лекарственного продукта на фармацевтический рынок, должна в обязательном порядке включать:

  • текущие сведения о подготовке, производстве, контроле производства и контроле качества сырья, материалов, полупродуктов и готового продукта;
  • систематические данные о правильности выполненных процедур, т.е. их соответствии требованиям Национального стандарта и других актуализи­рованных нормативных документов;
  • результаты проверок правильности функционирования на предприятии системы менеджмента качества, например, протоколы проведения вну­тренних проверок (самоинспекций), сведения о рекламациях, их рассле­довании и принятых мерах, отчеты о проведении валидации и ревалида-ции, данные о несоответствиях и корректирующих действиях и т.д.

Учитывая имеющийся у нас опыт аудита различных фармацевтических предприятий, а также обучения персонала по программе системы менед­жмента качества в аспекте положений и требований Национального стан­дарта, представляется целесообразным выделить из вышеперечисленных два первых пункта.

Когда мы говорим о текущих сведениях о подготовке, производстве и кон­троле (включая контроль качества) конкретной серии лекарственного продук­та, то, прежде всего, имеем в виду информацию, получаемую Уполномочен­ным лицом из «Досье (Протокола) на серию». Для снижения риска принятия неправильного решения «Протокол на серию» должен содержать максимум информации, касающейся производства конкретной серии лекарственного продукта и контроля его качества.

Как нам представляется, «Досье на серию» должно начинаться докумен­том, подтверждающим процедуру взвешивания необходимого для формиро­вания серии сырья (активных фармацевтических ингредиентов и вспомо­гательных веществ), а заканчиваться разрешением на выпуск в обращение ЛС, подписанного Уполномоченным лицом. В целом же «Досье на серию» должно включать следующие документы: результаты контроля сырья, мате­риалов и полупродуктов на соответствие требованиям спецификаций; раз­решение начальника отдела контроля качества на их использование в про­изводстве; результаты текущего (операционного) контроля производства; описание имевших место в процессе производства отклонений (несоответ­ствий) с указанием времени их возникновения и мероприятий по устране­нию, а также принятых профилактических мерах; данные материального баланса по каждой технологической стадии; описание основных технологи­ческих и контрольных операций и процедур; образцы материалов упаковки и маркировки и т.д.

Рассматривая вопрос о правильности выполненных процедур, следует об­ратить внимание на то, что при производстве лекарственных продуктов в на­стоящее время используются процедуры, правильность которых может быть доказана документально (например, процедура санитарной обработки поме­щений, очистки оборудования, подготовки персонала и т.д.), а также процеду­ры, правильность выполнения которых «не ставится под сомнение», поскольку они прописаны в действующей Государственной фармакопее и других норма­тивных документах.

Здесь особенно хотелось бы обратить внимание на «правильность» проце­дуры отбора проб. Государственная фармакопея XI издания, выпуск 2, требует многоступенчато использовать для отбора проб готовых ЛС формулу 0,4 (n)0,5. При этом из отобранных на последней ступени упаковочных единиц отбирают пробу, необходимую для проведения анализов в соответствии с требования­ми спецификаций. Таким образом, проба определяется не столько объемом серии произведенного продукта, сколько количеством и объемом необходи­мых анализов, что в принципе делает ее нерепрезентативной по определению. Фармацевтические предприятия используют указанную формулу уже весьма длительное время, причем не только для отбора проб готовых ЛС, но также сырья и материалов, поскольку в отношении последних фармакопея не дает никаких конкретных указаний.

В то же время приложение 14 ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» гласит, что «Отобранные контроль­ные образцы должны представлять репрезентативную выборку серии матери­алов или продукции». Это означает, что результаты тестирования репрезен­тативной (представительной) выборки обеспечивают получение достоверных данных, т.е. имеющих такое же распределение относительных характеристик, что и генеральная совокупность (серия в целом). В результате риск принятия Уполномоченным лицом неверного решения при подтверждении соответствия серии минимизируется.

Именно под таким углом зрения следует рассматривать практику отбора проб сырья, материалов, да и готовых продуктов, по формуле 0,4 (n)0,5. По имеющейся у нас информации, в настоящее время практически ни одна зарубежная фармацевтическая компания при отборе проб не руководству­ется указанной формулой из-за достаточно серьезного риска принятия не­правильного решения. Широкое использование находит другая формула: (n + 1)0,5, где n — объем поставки, а также таблицы американского стандарта MIL-STD 105D, применение которых минимизируют риск принятия непра­вильного решения.

В качестве иллюстрации рассмотрим следующий пример. Предприятие вы­пустило серию продукции, состоящую их 3000 ампул. Для проведения ана­лизов необходимо произвести отбор пробы в количестве 22 ампул. Если же руководствоваться стандартом MIL-STD 105D, то для тех же целей необходимо отобрать 125 ампул. При этом в случае соответствия ампулированного препа­рата требованиям спецификации, вероятность того, что данная серия не будет им соответствовать, составляет всего 0,01. Очевидно, что анализ всего лишь 22 ампул, как того требует Государственная фармакопея XI издания, приве­дет к существенному увеличению приведенного значения вероятности, т.е. к возрастанию риска принятия неправильного решения в отношении качества данной серии в целом.

Таким образом, правильно и полно составленное «Досье на серию» лекар­ственного продукта, включающее исчерпывающую информацию об истории его создания, а также научно обоснованном отборе репрезентативной про­бы, позволяет в совокупности с другими данными существенно снизить риск принятия Уполномоченным лицом неправильного решения в отношении под­тверждения соответствия. Только в этом случае Уполномоченное лицо может и должно осознанно нести персональную ответственность за выпуск на фар­мацевтический рынок серии лекарственного продукта.

Авторы: Сударев И.В., Кумышева Л.А., Марченко С.Д., Белостоцкий А.В., Андреева Д.М.

Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *