Окислительная теория патогенеза алкоголизма

Алкоголизм является одним из распространённых забо­леваний в современном обществе. Однако, несмотря на значи­тельные усилия мирового научного сообщества, патогенез ал­коголизма остаётся до конца не раскрытым. Следствием этого является низкая эффективность предупреждения и лечения это­го заболевания.

При употреблении, алкоголь быстро всасывается в кровь и разносится по всему организму, свободно проходя через ге-мато-тканевые барьеры. Он окисляется преимущественно в пе­чени (>80%), с помощью фермента алкогольдегидрогеназы (>90%), цитохрома Р450 и каталазы (<10%) со скоростью 8-10 г/час. В мозге окисление этанола составляет всего 1 -2% от печени и осуществляется каталазой (60%) и цитохромом Р450 2Е1 (20%). Образующийся при этом ацетальдегид (АА) окисляется с помощью фермента альдегиддегидрогеназы (АльДГ) до ацетата, который затем подвергается дальнейшим метаболическим превращениям вплоть до углекислого газа и воды.

Повышенные концентрации АА в крови традиционно ас­социируются с его токсическим, аверсивным действием, воз­никновением отвращения к потреблению этанола. На этом ос­нована медикаментозная метаболическая терапия алкоголизма, когда приём препаратов угнетающих АльДГ (дисульфирам, ци­анамид) значительно повышает в крови уровень АА, образую­щегося из этанола. Поэтому врождённая недостаточность АльДГ и, соответственно, непереносимость этанола у предста­вителей монголоидной расы предупреждает у них развитие ал­коголизма. Напротив, в мозге АА обладает сильным подкреп­ляющим, психостимулирующим действием оказывает положи­тельное подкрепляющее действие при введении его в желудоч­ки и структуры мозга связанные с «центром удовольствия».

Кроме АА, действие этанола в организме опосредуется и другими его метаболитами: ацетатом, продуктом его метаболической активации аденозином, а также продуктами конден­сации АА с биогенными аминами (сальсолинол, гарман). При этом каждый метаболит имеет свой спектр действия и опосре­дует разные эффекты этанола. Так, АА оказывает преимуще­ственно психостимулирующее действие через дофаминергиче-скую систему мозга, а ацетат, через аденозин, оказывает угне­тающее действие на ЦНС через холинергическую систему моз­га. Сальсолинол обладает морфиоподобными свойствами и действует на опиодные рецепторы мозга, опосредуя положи­тельное подкрепляющее действие АА.

Дефицит АА в дофаминергических нейронах и недоста­точность эндогенной опиоидной системы мозга (активируется сальсолинолом) нарушает работу системы удовольствия, сни­жает настроение, вызывает депрессию. При этом образование АА из этанола с помощью каталазы в дофаминергических нейронах мозге восстанавливает активность системы удоволь­ствия, вызывает эйфорию и подкрепляет дальнейший приём этанола. Это хорошо объясняет положительную корреляцию между активностью каталазы, АльДГ мозга и добровольным потреблением алкоголя животными. Это может объяснить связь «метаболического комфорта» (по Ю.М.Островскому) с психо-эмоциональным комфортом, который достигается при приёме алкоголя.

Известно, что АльДГ защищает внутренние органы и структуры мозга от повреждающего действия АА и других аль­дегидов, усиленно образующихся при потреблении/введении алкоголя. Формирование толерантности к алкоголю обусловле­но также и адаптационной индукцией АльДГ в структурах ор­ганизма при длительном воздействии этанола, особенно на раз­вивающийся мозг. Введение алкоголя на фоне угнетения АльДГ вызывает значительные повреждения внутренних орга­нов и головного мозга.

Окислительная теория патогенеза алкоголизма основана на результатах наших собственных многолетних эксперимен­тальных исследованиях и данных многих других авторов. Её можно сформулировать следующим образом. В основе вле­чения к алкоголю лежит врождённая и/или приобретённая не­достаточность таких эндогенных метаболитов как ацетальде­гид, сальсолинол, ацетат, аденозин, необходимых для нормаль­ной работы мозга, ведущая к метаболическому и психоэмоцио­нальному дискомфорту в организме. Сам алкоголь биологиче­ски инертен и потребляется как предшественник этих продук­тов окисления этанола. Поэтому ключевым механизмом пато­генеза алкоголизма является окисление этанола и ацетальдеги-да в периферических органах и в определённых структурах мозга, которое зависит от индивидуальной экспрессии и актив­ности в них этанолокисляющих ферментов и альдегиддегидро-геназы. При этом влечение к алкоголю будет зависеть от балан­са периферического, аверсивного и центрального, эйфоризи-рующего действия АА, которое зависит от особенностей ло­кального окисления там этанола и накопления АА и его мета­болитов. Эти особенности генетически закреплены и переда­ются по наследству, но в антенатальном и постнатальном онто­генезе на них влияют факторы внешней среды, особенно алко­голь. Это обеспечивает разное индивидуальное врождённое и приобретённое отношение к алкоголю (влечение и устойчи­вость к нему), неодинаковую реакцию разных внутренних ор­ганов и структур мозга на этанол и особенности формирование болезненного влечения к алкоголю и собственно алкоголизма.

Авторы: Зиматкин С.М.

УО «Гродненский государственный медицинский университет»

Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *